Do dziś nie jest znana przyczyna rozwoju tej choroby. Szczególną uwagę zwrócono na mutacje w jednym z genów supresorowych PTEN, znajdującym się na chromosomie 10. W zespole Prometeusza mamy do czynienia z asymetrycznym przerostem tkanki skórnej, podskórnej oraz zaburzeniem rozwoju kości, mięśni i naczyń (malformacje naczyń są główną przyczyną zgonów wśród pacjentów). Co ważne narodzone dziecko wygląda na zdrowe, a wszelkie nieprawidłowości nasilają się wraz z wiekiem.